Hemmung der microRNA-Biogenese durch mutiertes p53 bei Krebs

Darmkrebs (CRC) ist eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle. Die Entstehung und das Fortschreiten von CRC gehen mit Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen wie p53 einher. Bemerkenswert ist, dass mutierte p53-Proteine neue onkogene Funktionen erwerben können, die als Funktionsgewinn (Gain of Function, GOF) bezeichnet werden und die Tumorinduktion in vivo begünstigen. microRNAs sind wirksame Regulatoren der Genexpression. Eine Dysregulation der microRNA-Expression wurde bei verschiedenen Krebsarten, darunter auch CRC, festgestellt; daher könnten miRNAs potenzielle Ziele für die Krebstherapie sein. Unsere experimentellen Arbeiten haben zu wesentlichen Fortschritten beim Verständnis des molekularen Mechanismus geführt, durch den mutiertes p53 - um die durch onkosuppressive microRNAs gesteuerten Tumorsuppressor-Signalwege zu inaktivieren - die microRNA-Biogenese bei Krebs global hemmt, indem es in die Funktion von Drosha, einem Schlüsselregulator der microRNA-Biogenese, eingreift. Unsere Studie wird das Wissen über die molekularen Mechanismen erweitern, durch die mutiertes p53 seine GOF-Aktivitäten ausübt und die Genexpression reguliert, indem sie diesem Puzzle die Fähigkeit hinzufügt, die miRNA-Verarbeitung zu stören. Darüber hinaus wird die Identifizierung von onkosuppressiven miRNAs für die Diagnose und Behandlung von Krebs von Bedeutung sein.